ما هو علاج CAR-T (الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية)؟
أولاً، دعونا نلقي نظرة على جهاز المناعة البشري.
يتكون الجهاز المناعي من شبكة من الخلايا والأنسجة والأعضاء التي تعمل معًا من أجلحماية الجسم. ومن أهم الخلايا المشاركة في ذلك خلايا الدم البيضاء، والتي تسمى أيضاً الكريات البيضاء.والتي تأتي في نوعين أساسيين يجتمعان معًا للبحث عن الكائنات المسببة للأمراض وتدميرها أوالمواد.
النوعان الأساسيان من خلايا الدم البيضاء هما:
الخلايا البلعمية، وهي خلايا تقوم بمضغ الكائنات الغازية.
الخلايا اللمفاوية، وهي خلايا تسمح للجسم بتذكر الغزاة السابقين والتعرف عليهم، وتساعد في علاجهم.الجسم يدمرهم.
تُعتبر العديد من الخلايا المختلفة خلايا بلعمية. وأكثر أنواعها شيوعاً هي الخلايا المتعادلة.وهو يحارب البكتيريا بشكل أساسي. إذا كان الأطباء قلقين بشأن وجود عدوى بكتيرية، فقد يطلبونفحص دم لمعرفة ما إذا كان لدى المريض عدد متزايد من العدلات نتيجة العدوى.
أما أنواع الخلايا البلعمية الأخرى فلها وظائفها الخاصة لضمان استجابة الجسم بشكل مناسب.لنوع معين من الغزاة.
يوجد نوعان من الخلايا اللمفاوية: الخلايا اللمفاوية البائية والخلايا اللمفاوية التائية. تبدأ الخلايا اللمفاوية بـفي نخاع العظم، إما أن تبقى هناك وتنضج لتصبح خلايا بائية، أو تغادر إلى الغدة الزعتريةالغدة، حيث تنضج لتصبح خلايا تائية. الخلايا اللمفاوية البائية والخلايا اللمفاوية التائية لها مسارات منفصلةالوظائف: تُشبه الخلايا الليمفاوية البائية نظام الاستخبارات العسكرية للجسم، حيث تبحث عنتُشبه الخلايا التائية الجنود، فهي تُدمر الأهداف وترسل دفاعات لاستهدافها.الغزاة الذين حددهم نظام الاستخبارات.
تقنية الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية (CAR): هي نوع من أنواع الخلايا المنقولةالعلاج المناعي (ACI). تعبر الخلايا التائية للمريض عن مستقبلات المستضدات الخيمرية (CAR) من خلال إعادة البناء الجيني.التكنولوجيا التي تجعل الخلايا التائية الفعالة أكثر استهدافًا وفتكًا واستمرارًا منالخلايا المناعية التقليدية، ويمكنها التغلب على البيئة الدقيقة المثبطة للمناعة المحلية لـهذا علاجٌ مُضادٌّ للأورام يستهدف خلايا مناعية مُحددة ويُضعف قدرة الجهاز المناعي للمضيف على تحملها.
يعتمد مبدأ العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CART) على استئصال "النسخة الطبيعية" من الخلايا التائية المناعية الخاصة بالمريض.ثم المضي قدماً في الهندسة الجينية، والتجميع في المختبر لأهداف خاصة بالأورام ذات حجم كبيرسلاح مضاد للأفراد "مستقبلات المستضدات الخيمرية (CAR)"، ثم يتم حقن الخلايا التائية المعدلةعند إعادة إدخالها إلى جسم المريض، ستكون مستقبلات الخلايا المعدلة الجديدة بمثابة نظام رادار.وهو ما يمكنه توجيه الخلايا التائية لتحديد موقع الخلايا السرطانية وتدميرها.
ميزة نظام CART في BPIH
نظراً للاختلافات في بنية نطاق الإشارة داخل الخلايا، طورت شركة CAR أربعةنستخدم أحدث جيل من نظام CART.
1stالجيل: كان هناك مكون إشارة واحد فقط داخل الخلايا وتثبيط الورمكان التأثير ضعيفاً.
2ndالجيل: أُضيف جزيء مُحفِّز مُساعد بناءً على الجيل الأول، وتم تحسين قدرة الخلايا التائية على قتل الأورام.
3rdالجيل: استنادًا إلى الجيل الثاني من مستقبلات المستضدات الخيمرية (CAR)، قدرة الخلايا التائية على تثبيط الورموقد تحسنت عملية التكاثر وتعزيز موت الخلايا المبرمج بشكل ملحوظ.
4thالجيل: يمكن أن تشارك خلايا CAR-T في إزالة مجموعة الخلايا السرطانية عن طريقتنشيط عامل النسخ NFAT لتحفيز إنتاج إنترلوكين-12 بعد CARيتعرف على المستضد المستهدف.
| جيل | التحفيز عامل | ميزة |
| 1st | CD3ζ | تنشيط الخلايا التائية المحددة، والخلايا التائية السامة للخلايا، ولكنها لا تستطيع التكاثر والبقاء داخل الجسم. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | إضافة محفز مساعد، تحسين سمية الخلايا، قدرة محدودة على التكاثر. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134 /CD137 | أضف مُحفزين مساعدين، وحسّنالقدرة على التكاثر والسمية. |
| 4th | جين الانتحار/الخلايا التائية المعدلة وراثيًا (12IL) انطلق نحو الخلايا التائية المعدلة وراثيًا | دمج جين الانتحار، والتعبير عن عامل المناعة، وغيرها من تدابير التحكم الدقيقة. |
إجراء العلاج
1) عزل خلايا الدم البيضاء: يتم عزل الخلايا التائية للمريض من الدم المحيطي.
2) تنشيط الخلايا التائية: حبيبات مغناطيسية (خلايا متغصنة اصطناعية) مغلفة بالأجسام المضادةتُستخدم لتنشيط الخلايا التائية.
3) عملية النقل الجيني: يتم تعديل الخلايا التائية وراثيًا للتعبير عن مستقبلات المستضدات الخيمرية في المختبر.
4) التضخيم: يتم تضخيم الخلايا التائية المعدلة وراثيًا في المختبر.
5) العلاج الكيميائي: يتم معالجة المريض مسبقًا بالعلاج الكيميائي قبل إعادة حقن الخلايا التائية.
6) إعادة الحقن: يتم حقن الخلايا التائية المعدلة وراثيًا مرة أخرى في المريض.
دواعي الاستعمال
دواعي استخدام العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR-T)
الجهاز التنفسي: سرطان الرئة (سرطان الخلايا الصغيرة، سرطان الخلايا الحرشفية،سرطان الغدد)، سرطان البلعوم الأنفي، إلخ.
الجهاز الهضمي: سرطان الكبد والمعدة والقولون والمستقيم، إلخ.
الجهاز البولي: سرطان الكلى والغدة الكظرية والسرطان النقيلي، إلخ.
الجهاز الدموي: ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد والمزمن (الورم الليمفاوي التائي)(باستثناء) إلخ.
أنواع أخرى من السرطان: سرطان الجلد الخبيث، وسرطان الثدي، وسرطان البروستاتا، وسرطان اللسان، إلخ.
إجراء جراحة لإزالة الآفة الأولية، لكن المناعة منخفضة، والتعافي بطيء.
الأورام ذات الانتشار الواسع التي لا يمكن إجراء جراحة لها.
الآثار الجانبية للعلاج الكيميائي والإشعاعي كبيرة أو غير حساسة للعلاج الكيميائي والإشعاعي.
منع عودة الورم بعد الجراحة والعلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي.
المزايا
1) خلايا CAR T هي خلايا مستهدفة للغاية ويمكنها قتل الخلايا السرطانية ذات الخصوصية المستضدية بشكل أكثر فعالية.
٢) يتطلب العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR-T) وقتًا أقل. يحتاج هذا النوع من العلاج إلى أقصر وقت لزراعة الخلايا التائية، لأنه يتطلب عددًا أقل من الخلايا لتحقيق نفس التأثير العلاجي. ويمكن تقصير دورة الزراعة المختبرية إلى أسبوعين، مما يقلل بشكل كبير من وقت الانتظار.
3) لا يقتصر التعرف على مستضدات CAR على المستضدات الببتيدية فحسب، بل يشمل أيضًا مستضدات السكريات والدهون، مما يوسع نطاق استهداف مستضدات الورم. كما أن علاج CAR T لا يقتصر على المستضدات البروتينية للخلايا السرطانية، بل يمكنه استخدام مستضدات السكريات والدهون غير البروتينية للخلايا السرطانية لتحديد المستضدات من جوانب متعددة.
4) يتميز العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR-T) بنطاق واسع من التكرارية. ونظرًا لأن بعض المواقع تُعبر عنها خلايا سرطانية متعددة، مثل مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)، فإن جين CAR لهذا المستضد يمكن استخدامه على نطاق واسع بمجرد بنائه.
5) تتمتع خلايا CAR T بوظيفة الذاكرة المناعية ويمكنها البقاء في الجسم لفترة طويلة. ولها أهمية سريرية كبيرة في منع عودة الورم.