ما هي CAR-T (الخلية التائية لمستقبلات المستضد الخيميري)؟
أولاً، دعونا نلقي نظرة على جهاز المناعة لدى الإنسان.
يتكون الجهاز المناعي من شبكة من الخلايا والأنسجة والأعضاء التي تعمل معًا من أجلحماية الجسم.إحدى الخلايا المهمة المعنية هي خلايا الدم البيضاء، والتي تسمى أيضًا الكريات البيض،والتي تأتي في نوعين أساسيين يجتمعان للبحث عن الكائنات المسببة للأمراض وتدميرهامواد.
النوعان الأساسيان من الكريات البيض هما:
الخلايا البلعمية، وهي الخلايا التي تمضغ الكائنات الحية الغازية.
الخلايا الليمفاوية، وهي الخلايا التي تسمح للجسم بالتذكر والتعرف على الغزاة السابقين والمساعدةالجسم يدمرهم.
يعتبر عدد من الخلايا المختلفة خلايا بالعة.النوع الأكثر شيوعا هو العدلات،الذي يحارب البكتيريا في المقام الأول.إذا كان الأطباء قلقين بشأن العدوى البكتيرية، فقد يأمرون بذلكفحص الدم لمعرفة ما إذا كان المريض لديه عدد متزايد من العدلات الناجمة عن العدوى.
الأنواع الأخرى من الخلايا البالعة لها وظائفها الخاصة للتأكد من استجابة الجسم بشكل مناسبلنوع معين من الغزاة.
نوعان من الخلايا الليمفاوية هما الخلايا الليمفاوية البائية والخلايا الليمفاوية التائية.تبدأ الخلايا الليمفاويةفي نخاع العظم وإما أن تبقى هناك وتنضج إلى خلايا ب، أو تغادر إلى الغدة الصعتريةالغدة، حيث تنضج إلى خلايا T.الخلايا الليمفاوية B والخلايا الليمفاوية التائية منفصلةوظائفها: الخلايا الليمفاوية البائية تشبه نظام الاستخبارات العسكرية في الجسم، حيث تبحث عن نفسهاالأهداف وإرسال الدفاعات لتأمينها.الخلايا التائية مثل الجنود، تدمرالغزاة الذين حددهم نظام الاستخبارات.
تقنية الخلايا التائية لمستقبل المستضد الخيميري (CAR): هي نوع من الخلايا التبنييةالعلاج المناعي (ACI).تعبر الخلية التائية للمريض عن CAR من خلال إعادة البناء الجينيالتكنولوجيا، التي تجعل الخلايا التائية المستجيبة أكثر استهدافًا وفتكًا واستمرارًا منالخلايا المناعية التقليدية، ويمكنها التغلب على البيئة المكروية المثبطة للمناعةالورم وكسر التحمل المناعي للمضيف.هذا هو علاج محدد مضاد للورم بالخلايا المناعية.
مبدأ CART هو إزالة "النسخة الطبيعية" من الخلايا التائية المناعية للمريضومواصلة هندسة الجينات، والتجمع في المختبر لأهداف محددة للورم كبيرة الحجمسلاح مضاد للأفراد "مستقبل المستضد الخيميري (CAR)"، ثم يحقن الخلايا التائية المتغيرةبالعودة إلى جسم المريض، ستكون مستقبلات الخلايا المعدلة الجديدة بمثابة تركيب نظام رادار،والتي تكون قادرة على توجيه الخلايا التائية لتحديد موقع الخلايا السرطانية وتدميرها.
ميزة CART في BPIH
نظرًا للاختلافات في بنية مجال الإشارة داخل الخلايا، طورت CAR أربعةأجيال.نحن نستخدم أحدث جيل من عربة التسوق.
1stالجيل: لم يكن هناك سوى مكون واحد للإشارة داخل الخلايا وتثبيط الورمكان التأثير ضعيفا.
2ndالجيل: تمت إضافة جزيء محفز مشترك على أساس الجيل الأول، وتم تحسين قدرة الخلايا التائية على قتل الأورام.
3rdالجيل: استنادًا إلى الجيل الثاني من CAR، فإن قدرة الخلايا التائية على تثبيط الورمتم تحسين الانتشار وتعزيز موت الخلايا المبرمج بشكل ملحوظ.
4thالتوليد: يمكن أن تشارك خلايا CAR-T في إزالة تجمعات الخلايا السرطانية عن طريقتفعيل عامل النسخ النهائي NFAT للحث على الإنترلوكين 12 بعد CARيتعرف على المستضد المستهدف.
| جيل | تنشيط عامل | ميزة |
| 1st | CD3ζ | تنشيط محدد للخلايا التائية، وهي الخلايا التائية السامة للخلايا، لكنها لا تستطيع التكاثر والبقاء داخل الجسم. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | إضافة مُحاكي التكلفة، وتحسين سمية الخلايا، والقدرة المحدودة على الانتشار. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134 /CD137 | إضافة 2 costimulators، وتحسينالقدرة على الانتشار والسمية. |
| 4th | الجين الانتحاري/Amored CAR-T (12IL) Go CAR-T | دمج الجينات الانتحارية، والتعبير عن عامل المناعة وغيرها من تدابير التحكم الدقيقة. |
إجراء العلاج
1) عزل خلايا الدم البيضاء: يتم عزل الخلايا التائية للمريض من الدم المحيطي.
2) تنشيط الخلايا التائية: تكون الخرز المغناطيسي (الخلايا الجذعية الاصطناعية) مغلفة بالأجسام المضادةيستخدم لتنشيط الخلايا التائية.
3) ترنسفكأيشن: تم تصميم الخلايا التائية وراثيا للتعبير عن CAR في المختبر.
4) التضخيم: يتم تضخيم الخلايا التائية المعدلة وراثيا في المختبر.
5) العلاج الكيميائي: يتم علاج المريض مسبقًا بالعلاج الكيميائي قبل إعادة زرع الخلايا التائية.
6) إعادة التسريب: يتم حقن الخلايا التائية المعدلة وراثيًا مرة أخرى في المريض.
دواعي الإستعمال
مؤشرات لـ CAR-T
الجهاز التنفسي: سرطان الرئة (سرطان الخلايا الصغيرة، سرطان الخلايا الحرشفية،سرطان غدي)، وسرطان البلعوم الأنفي، وما إلى ذلك.
الجهاز الهضمي: سرطان الكبد والمعدة والقولون والمستقيم وغيرها.
الجهاز البولي: سرطان الكلى والغدة الكظرية والسرطان النقيلي، إلخ.
نظام الدم: سرطان الدم الليمفاوي الحاد والمزمن (سرطان الغدد الليمفاوية التائيةمستبعد) الخ
أنواع أخرى من السرطان: سرطان الجلد الخبيث، وسرطان الثدي، والبروستاتا، وسرطان اللسان، وما إلى ذلك.
عملية جراحية لإزالة الآفة الأولية، ولكن المناعة منخفضة، والتعافي بطيء.
أورام ذات ورم خبيث منتشر على نطاق واسع ولا يمكن إجراء عملية جراحية لها.
الآثار الجانبية للعلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي كبيرة أو غير حساسة للعلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي.
منع تكرار الورم بعد الجراحة والعلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي.
مزايا
1) يتم استهداف خلايا CAR T بشكل كبير ويمكنها قتل الخلايا السرطانية بخصوصية المستضد بشكل أكثر فعالية.
2) يتطلب العلاج بالخلايا التائية CAR-T وقتًا أقل.يتطلب CAR T أقصر فترة زمنية لزراعة الخلايا التائية لأنه يتطلب عددًا أقل من الخلايا تحت نفس تأثير العلاج.يمكن تقصير دورة الثقافة المختبرية إلى أسبوعين، مما يقلل إلى حد كبير من وقت الانتظار.
3) لا يستطيع CAR التعرف على مستضدات الببتيد فحسب، بل يمكنه أيضًا التعرف على مستضدات السكر والدهون، مما يوسع النطاق المستهدف لمستضدات الورم.كما أن علاج CAR T لا يقتصر على المستضدات البروتينية للخلايا السرطانية.يمكن لـ CAR T استخدام مستضدات السكر والدهون غير البروتينية للخلايا السرطانية لتحديد المستضدات بأبعاد متعددة.
4) يتمتع CAR-T بقابلية استنساخ واسعة الطيف.نظرًا لأنه يتم التعبير عن مواقع معينة في خلايا ورم متعددة، مثل EGFR، يمكن استخدام جين CAR لهذا المستضد على نطاق واسع بمجرد إنشائه.
5) تتمتع خلايا CAR T بوظيفة الذاكرة المناعية ويمكنها البقاء في الجسم لفترة طويلة.له أهمية سريرية كبيرة لمنع تكرار الورم.