يعد سرطان البنكرياس أحد أكثر الأورام فتكًا في العالم وله تشخيص سيئ.ولذلك، هناك حاجة إلى نموذج تنبؤ دقيق لتحديد المرضى المعرضين لخطر كبير للإصابة بسرطان البنكرياس لتصميم العلاج وتحسين تشخيص هؤلاء المرضى.
حصلنا على بيانات RNAseq من أطلس جينوم السرطان (TCGA) لسرطان البنكرياس الغدي (PAAD) من قاعدة بيانات UCSC Xena، وحددنا lncRNAs المرتبط بالمناعة (irlncRNAs) من خلال تحليل الارتباط، وحددنا الاختلافات بين TCGA وأنسجة سرطان البنكرياس الطبيعي.DEirlncRNA) من TCGA وتعبير الأنسجة الوراثية (GTEx) لأنسجة البنكرياس.تم إجراء المزيد من تحليلات الانحدار أحادي المتغير واللاسو لبناء نماذج التوقيع النذير.قمنا بعد ذلك بحساب المنطقة الواقعة أسفل المنحنى وحددنا قيمة القطع المثالية لتحديد المرضى الذين يعانون من سرطان غدي البنكرياس عالي ومنخفض الخطورة.لمقارنة الخصائص السريرية، وتسلل الخلايا المناعية، والبيئة المكروية المثبطة للمناعة، ومقاومة العلاج الكيميائي في المرضى الذين يعانون من سرطان البنكرياس عالية ومنخفضة المخاطر.
حددنا 20 زوجًا من DEirlncRNA وقمنا بتجميع المرضى وفقًا لقيمة القطع المثالية.لقد أثبتنا أن نموذج التوقيع النذير الخاص بنا له أداء مهم في التنبؤ بتشخيص المرضى الذين يعانون من PAAD.تبلغ قيمة AUC لمنحنى ROC 0.905 للتنبؤ لمدة عام واحد، و0.942 للتنبؤ لمدة عامين، و0.966 للتنبؤ لمدة 3 سنوات.كان لدى المرضى المعرضين للخطر الشديد معدلات بقاء أقل وخصائص سريرية أسوأ.لقد أثبتنا أيضًا أن المرضى المعرضين للخطر الشديد يعانون من كبت المناعة وقد يطورون مقاومة للعلاج المناعي.قد يكون تقييم الأدوية المضادة للسرطان مثل باكليتاكسيل وسورافينيب وإرلوتينيب بناءً على أدوات التنبؤ الحسابية مناسبًا للمرضى المعرضين لمخاطر عالية والذين يعانون من PAAD.
بشكل عام، أنشأت دراستنا نموذجًا جديدًا للمخاطر النذير يعتمد على irlncRNA المقترن، والذي أظهر قيمة تشخيصية واعدة في المرضى الذين يعانون من سرطان البنكرياس.قد يساعد نموذج المخاطر النذير الخاص بنا في التمييز بين المرضى الذين يعانون من PAAD والمناسبين للعلاج الطبي.
سرطان البنكرياس هو ورم خبيث ذو معدل بقاء منخفض لمدة خمس سنوات ودرجة عالية.في وقت التشخيص، يكون معظم المرضى في مراحل متقدمة بالفعل.في سياق وباء كوفيد-19، يتعرض الأطباء والممرضون لضغوط هائلة عند علاج المرضى المصابين بسرطان البنكرياس، وتواجه أسر المرضى أيضًا ضغوطًا متعددة عند اتخاذ قرارات العلاج [1، 2].على الرغم من التقدم الكبير الذي تم إحرازه في علاج DOADs، مثل العلاج المساعد الجديد، والاستئصال الجراحي، والعلاج الإشعاعي، والعلاج الكيميائي، والعلاج الجزيئي المستهدف، ومثبطات نقطة التفتيش المناعية (ICIs)، إلا أن حوالي 9٪ فقط من المرضى يبقون على قيد الحياة بعد خمس سنوات من التشخيص [3 ].]، 4].نظرًا لأن الأعراض المبكرة لسرطان البنكرياس الغدي غير نمطية، فعادةً ما يتم تشخيص المرضى بالنقائل في مرحلة متقدمة [5].لذلك، بالنسبة لمريض معين، يجب أن يزن العلاج الشامل الفردي مزايا وعيوب جميع خيارات العلاج، ليس فقط لإطالة البقاء على قيد الحياة، ولكن أيضًا لتحسين نوعية الحياة [6].لذلك، يعد نموذج التنبؤ الفعال ضروريًا لتقييم تشخيص المريض بدقة [7].وبالتالي، يمكن اختيار العلاج المناسب لتحقيق التوازن بين بقاء ونوعية حياة المرضى الذين يعانون من PAAD.
يرجع التشخيص السيئ لمرض PAAD بشكل أساسي إلى مقاومة أدوية العلاج الكيميائي.في السنوات الأخيرة، تم استخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية على نطاق واسع في علاج الأورام الصلبة [8].ومع ذلك، نادرا ما يكون استخدام الحقن المجهري في سرطان البنكرياس ناجحا [9].ولذلك، من المهم تحديد المرضى الذين قد يستفيدون من العلاج ICI.
الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر (lncRNA) هو نوع من الحمض النووي الريبي غير المشفر مع نسخ أكبر من 200 نيوكليوتيدات.تنتشر LncRNAs على نطاق واسع وتشكل حوالي 80٪ من النسخة البشرية [10].أظهرت مجموعة كبيرة من الأعمال أن النماذج النذير المستندة إلى lncRNA يمكنها التنبؤ بشكل فعال بتشخيص المريض [11، 12].على سبيل المثال، تم تحديد 18 من lncRNA ذات الصلة بالالتهام الذاتي لتوليد التوقيعات النذير في سرطان الثدي [13].تم استخدام ستة lncRNAs أخرى ذات صلة بالمناعة لتحديد السمات النذير للورم الدبقي [14].
في سرطان البنكرياس، أنشأت بعض الدراسات توقيعات تعتمد على lncRNA للتنبؤ بتشخيص المريض.تم إنشاء توقيع 3-lncRNA في سرطان غدي البنكرياس بمساحة تحت منحنى ROC (AUC) تبلغ 0.742 فقط وبقاء إجمالي (OS) لمدة 3 سنوات [15].بالإضافة إلى ذلك، تختلف قيم تعبير lncRNA بين الجينومات المختلفة، وتنسيقات البيانات المختلفة، والمرضى المختلفين، وأداء النموذج التنبؤي غير مستقر.لذلك، نحن نستخدم خوارزمية نمذجة جديدة، الاقتران والتكرار، لإنشاء توقيعات lncRNA (irlncRNA) المرتبطة بالمناعة لإنشاء نموذج تنبؤي أكثر دقة واستقرارًا [8].
تم الحصول على بيانات RNAseq الطبيعية (FPKM) وسرطان البنكرياس السريري TCGA وبيانات التعبير عن الأنسجة الوراثية (GTEx) من قاعدة بيانات UCSC XENA (https://xenabrowser.net/datapages/).تم الحصول على ملفات GTF من قاعدة بيانات Ensembl (http://asia.ensembl.org) واستخدامها لاستخراج ملفات تعريف تعبير lncRNA من RNAseq.قمنا بتنزيل الجينات المرتبطة بالمناعة من قاعدة بيانات ImmPort (http://www.immport.org) وحددنا lncRNAs المرتبطة بالمناعة (irlncRNAs) باستخدام تحليل الارتباط (p <0.001، r > 0.4).تحديد irlncRNAs المعبر عنها تفاضليًا (DEirlncRNAs) عن طريق عبور irlncRNAs وlncRNAs المعبر عنها تفاضليًا والتي تم الحصول عليها من قاعدة بيانات GEPIA2 (//gepia2.cancer-pku.cn/#index) في مجموعة TCGA-PAAD (|logFC| > 1 وFDR) ) <0.05).
وقد سبق بيان هذه الطريقة [8].على وجه التحديد، نقوم ببناء X لاستبدال lncRNA A وlncRNA B. عندما تكون قيمة تعبير lncRNA A أعلى من قيمة تعبير lncRNA B، يتم تعريف X على أنها 1، وإلا يتم تعريف X على أنها 0. لذلك، يمكننا الحصول على مصفوفة من 0 أو - 1. يمثل المحور الرأسي للمصفوفة كل عينة، ويمثل المحور الأفقي كل زوج من DEirlncRNA بقيمة 0 أو 1.
تم استخدام تحليل الانحدار أحادي المتغير متبوعًا بانحدار Lasso لفحص أزواج DEirlncRNA النذير.استخدم تحليل انحدار اللاسو التحقق المتبادل 10 أضعاف المتكرر 1000 مرة (P <0.05)، مع 1000 منبه عشوائي لكل تشغيل.عندما تجاوز تردد كل زوج DEirlncRNA 100 مرة في 1000 دورة، تم اختيار أزواج DEirlncRNA لبناء نموذج المخاطر النذير.استخدمنا بعد ذلك منحنى AUC للعثور على قيمة القطع المثالية لتصنيف مرضى PAAD إلى مجموعات عالية ومنخفضة المخاطر.تم أيضًا حساب قيمة AUC لكل نموذج ورسمها على شكل منحنى.إذا وصل المنحنى إلى أعلى نقطة تشير إلى الحد الأقصى لقيمة AUC، تتوقف عملية الحساب ويعتبر النموذج هو المرشح الأفضل.تم إنشاء نماذج منحنى ROC لمدة 1 و3 و5 سنوات.واستخدمت تحليلات الانحدار أحادي المتغير ومتعدد المتغيرات لفحص الأداء التنبئي المستقل لنموذج المخاطر النذير.
استخدم سبع أدوات لدراسة معدلات تسلل الخلايا المناعية، بما في ذلك XCELL وTIMER وQUANTISEQ وMCCPCOUNTER وEPIC وCIBERSORT-ABS وCIBERSORT.تم تنزيل بيانات تسلل الخلايا المناعية من قاعدة بيانات TIMER2 (//timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3).تم تحليل الفرق في محتوى الخلايا المتسللة المناعية بين المجموعات عالية ومنخفضة المخاطر للنموذج المبني باستخدام اختبار رتبة موقعة ويلكوكسون، وتظهر النتائج في الرسم البياني المربع.تم إجراء تحليل ارتباط سبيرمان لتحليل العلاقة بين قيم نقاط الخطر والخلايا المخترقة للمناعة.يظهر معامل الارتباط الناتج على شكل مصاصة.تم تعيين عتبة الأهمية عند P <0.05.تم تنفيذ الإجراء باستخدام حزمة R ggplot2.لدراسة العلاقة بين النموذج ومستويات التعبير الجيني المرتبطة بمعدل تسلل الخلايا المناعية، أجرينا حزمة ggstatsplot وتصور مؤامرة الكمان.
لتقييم أنماط العلاج السريري لسرطان البنكرياس، قمنا بحساب IC50 لأدوية العلاج الكيميائي شائعة الاستخدام في مجموعة TCGA-PAAD.وتمت مقارنة الاختلافات في تركيزات نصف المثبطة (IC50) بين المجموعات عالية ومنخفضة المخاطر باستخدام اختبار رتبة موقعة ويلكوكسون، وتظهر النتائج على شكل مربعات تم إنشاؤها باستخدام pRRophetic وggplot2 في R. تتوافق جميع الطرق مع الإرشادات والقواعد ذات الصلة.
يظهر الشكل 1 سير عمل دراستنا. باستخدام تحليل الارتباط بين lncRNAs والجينات المرتبطة بالمناعة، اخترنا 724 irlncRNAs مع p <0.01 وr > 0.4.قمنا بعد ذلك بتحليل lncRNAs المعبر عنها تفاضليًا لـ GEPIA2 (الشكل 2A).تم التعبير عن إجمالي 223 من irlncRNAs بشكل تفاضلي بين سرطان البنكرياس الغدي وأنسجة البنكرياس الطبيعية (|logFC| > 1، FDR <0.05)، المسمى DEirlncRNAs.
بناء نماذج المخاطر التنبؤية.(أ) مؤامرة بركان من lncRNAs المعبر عنها تفاضليًا.(ب) توزيع معاملات اللاسو لـ 20 زوجًا من DEirlncRNA.(ج) تباين الاحتمال الجزئي لتوزيع معامل LASSO.( د ) مؤامرة الغابات تظهر تحليل الانحدار أحادي المتغير لـ 20 زوجًا من DEirlncRNA.
قمنا بعد ذلك ببناء مصفوفة 0 أو 1 عن طريق إقران 223 DEirlncRNAs.تم تحديد ما مجموعه 13687 زوجًا من DEirlncRNA.بعد تحليل الانحدار أحادي المتغير واللاسو، تم أخيرًا اختبار 20 زوجًا من DEirlncRNA لبناء نموذج المخاطر النذير (الشكل 2B-D).بناءً على نتائج اللاسو وتحليل الانحدار المتعدد، قمنا بحساب درجة المخاطرة لكل مريض في مجموعة TCGA-PAAD (الجدول 1).بناءً على نتائج تحليل انحدار اللاسو، قمنا بحساب درجة المخاطرة لكل مريض في مجموعة TCGA-PAAD.كانت AUC لمنحنى ROC 0.905 للتنبؤ بنموذج المخاطر لمدة عام واحد، و0.942 للتنبؤ لمدة عامين، و0.966 للتنبؤ لمدة 3 سنوات (الشكل 3A-B).قمنا بتعيين قيمة قطع مثالية قدرها 3.105، وقمنا بتقسيم مرضى مجموعة TCGA-PAAD إلى مجموعات عالية ومنخفضة المخاطر، ورسمنا نتائج البقاء على قيد الحياة وتوزيعات نقاط المخاطر لكل مريض (الشكل 3C-E).أظهر تحليل كابلان ماير أن بقاء مرضى PAAD في المجموعة المعرضة للخطر كان أقل بكثير من المرضى في المجموعة منخفضة المخاطر (P <0.001) (الشكل 3F).
صحة نماذج المخاطر النذير.( أ ) ROC لنموذج المخاطر النذير.(ب) نماذج المخاطر النذير لـ ROC لمدة 1 و2 و3 سنوات.(C) ROC لنموذج المخاطر النذير.يظهر نقطة القطع الأمثل.(DE) توزيع حالة البقاء على قيد الحياة (D) وعشرات المخاطر (E).(F) تحليل كابلان ماير لمرضى PAAD في المجموعات عالية ومنخفضة المخاطر.
قمنا كذلك بتقييم الاختلافات في درجات المخاطر حسب الخصائص السريرية.تُظهر مؤامرة الشريط (الشكل 4A) العلاقة الشاملة بين الخصائص السريرية ودرجات المخاطر.على وجه الخصوص، كان لدى المرضى الأكبر سنا درجات مخاطر أعلى (الشكل 4B).بالإضافة إلى ذلك، كان لدى المرضى الذين يعانون من المرحلة الثانية درجات مخاطر أعلى من المرضى الذين يعانون من المرحلة الأولى (الشكل 4C).فيما يتعلق بدرجة الورم لدى مرضى PAAD، كان لدى مرضى الصف 3 درجات مخاطر أعلى من مرضى الصف 1 و 2 (الشكل 4D).أجرينا كذلك تحليلات الانحدار أحادي المتغير ومتعدد المتغيرات وأظهرنا أن درجة المخاطر (P <0.001) والعمر (P = 0.045) كانت عوامل إنذار مستقلة في المرضى الذين يعانون من PAAD (الشكل 5A-B).أظهر منحنى ROC أن درجة المخاطرة كانت متفوقة على الخصائص السريرية الأخرى في التنبؤ ببقاء المرضى الذين يعانون من PAAD لمدة 1 و2 و3 سنوات (الشكل 5C-E).
الخصائص السريرية لنماذج المخاطر النذير.يُظهر الرسم البياني (A) العمر (B)، ومرحلة الورم (C)، ودرجة الورم (D)، ودرجة المخاطرة، وجنس المرضى في مجموعة TCGA-PAAD.** ع <0.01
التحليل التنبؤي المستقل لنماذج المخاطر النذير.(AB) تحليلات الانحدار أحادي المتغير (A) والمتغيرات المتعددة (B) لنماذج المخاطر النذير والخصائص السريرية.(CE) ROC لمدة 1، 2، و3 سنوات لنماذج المخاطر النذير والخصائص السريرية
ولذلك، قمنا بدراسة العلاقة بين الوقت ودرجات المخاطر.لقد وجدنا أن درجة الخطر لدى مرضى PAAD كانت مرتبطة عكسيا مع خلايا CD8 + T وخلايا NK (الشكل 6A)، مما يشير إلى وظيفة المناعة المكبوتة في المجموعة المعرضة للخطر.قمنا أيضًا بتقييم الفرق في تسلل الخلايا المناعية بين المجموعات عالية ومنخفضة المخاطر ووجدنا نفس النتائج (الشكل 7).كان هناك تسلل أقل لخلايا CD8 + T وخلايا NK في المجموعة المعرضة للخطر.في السنوات الأخيرة، تم استخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) على نطاق واسع في علاج الأورام الصلبة.ومع ذلك، نادرا ما كان استخدام ICIs في سرطان البنكرياس ناجحا.ولذلك، قمنا بتقييم التعبير عن جينات نقطة التفتيش المناعية في المجموعات عالية ومنخفضة المخاطر.لقد وجدنا أن CTLA-4 وCD161 (KLRB1) تم التعبير عنهما بشكل مفرط في المجموعة منخفضة المخاطر (الشكل 6B-G)، مما يشير إلى أن مرضى PAAD في المجموعة منخفضة المخاطر قد يكونون حساسين للـ ICI.
تحليل الارتباط لنموذج المخاطر النذير وتسلل الخلايا المناعية.(أ) العلاقة بين نموذج الخطر النذير وتسلل الخلايا المناعية.(BG) يشير إلى التعبير الجيني في المجموعات عالية ومنخفضة المخاطر.(HK) قيم IC50 لأدوية محددة مضادة للسرطان في المجموعات ذات المخاطر العالية والمنخفضة.*p < 0.05، **p < 0.01، ns = غير مهم
قمنا أيضًا بتقييم العلاقة بين درجات المخاطر وعوامل العلاج الكيميائي الشائعة في مجموعة TCGA-PAAD.لقد بحثنا عن الأدوية المضادة للسرطان شائعة الاستخدام في سرطان البنكرياس وقمنا بتحليل الاختلافات في قيم IC50 الخاصة بها بين المجموعات عالية الخطورة ومنخفضة الخطورة.أظهرت النتائج أن قيمة IC50 لـ AZD.2281 (olaparib) كانت أعلى في المجموعة عالية الخطورة، مما يشير إلى أن مرضى PAAD في المجموعة عالية الخطورة قد يكونون مقاومين للعلاج AZD.2281 (الشكل 6H).بالإضافة إلى ذلك، كانت قيم IC50 للباكليتاكسيل والسرافينيب والإرلوتينيب أقل في المجموعة المعرضة للخطر (الشكل 6I-K).حددنا أيضًا 34 دواءً مضادًا للسرطان ذات قيم IC50 أعلى في المجموعة عالية الخطورة و34 دواءً مضادًا للسرطان ذات قيم IC50 أقل في المجموعة عالية الخطورة (الجدول 2).
لا يمكن إنكار أن lncRNAs وmRNAs وmiRNAs موجودة على نطاق واسع وتلعب دورًا حاسمًا في تطور السرطان.هناك أدلة كثيرة تدعم الدور الهام لـ mRNA أو miRNA في التنبؤ بالبقاء الإجمالي في عدة أنواع من السرطان.مما لا شك فيه أن العديد من نماذج المخاطر النذير تعتمد أيضًا على lncRNAs.على سبيل المثال، لوه وآخرون.أظهرت الدراسات أن LINC01094 يلعب دورًا رئيسيًا في تكاثر أجهزة الكمبيوتر الشخصية والورم النقيلي، ويشير التعبير العالي عن LINC01094 إلى ضعف البقاء على قيد الحياة لمرضى سرطان البنكرياس [16].الدراسة التي قدمها لين وآخرون.أظهرت الدراسات أن تقليل تنظيم lncRNA FLVCR1-AS1 يرتبط بسوء التشخيص لدى مرضى سرطان البنكرياس [17].ومع ذلك، فإن الـ lncRNA المرتبطة بالمناعة لا تتم مناقشتها نسبيًا من حيث التنبؤ بالبقاء الإجمالي لمرضى السرطان.في الآونة الأخيرة، تم تركيز قدر كبير من العمل على بناء نماذج المخاطر النذير للتنبؤ ببقاء مرضى السرطان وبالتالي تعديل طرق العلاج [18، 19، 20].هناك اعتراف متزايد بالدور الهام الذي تلعبه المتسللات المناعية في بدء السرطان وتطوره والاستجابة للعلاجات مثل العلاج الكيميائي.أكدت العديد من الدراسات أن الخلايا المناعية المتسللة للورم تلعب دورًا حاسمًا في الاستجابة للعلاج الكيميائي السام للخلايا [21، 22، 23].تعد البيئة الدقيقة المناعية للورم عاملاً مهمًا في بقاء مرضى الورم [24، 25].يستخدم العلاج المناعي، وخاصة العلاج ICI، على نطاق واسع في علاج الأورام الصلبة [26].تُستخدم الجينات المرتبطة بالمناعة على نطاق واسع لبناء نماذج المخاطر النذير.على سبيل المثال، سو وآخرون.يعتمد نموذج المخاطر النذير المتعلق بالمناعة على جينات ترميز البروتين للتنبؤ بتشخيص مرضى سرطان المبيض [27].الجينات غير المشفرة مثل lncRNAs مناسبة أيضًا لبناء نماذج المخاطر النذير [28، 29، 30].قام Luo et al باختبار أربعة lncRNAs ذات الصلة بالمناعة وقاموا ببناء نموذج تنبؤي لخطر الإصابة بسرطان عنق الرحم [31].خان وآخرون.تم تحديد ما مجموعه 32 نسخة معبر عنها تفاضليًا، وبناءً على ذلك، تم إنشاء نموذج تنبؤ يحتوي على 5 نصوص مهمة، والذي تم اقتراحه كأداة موصى بها للغاية للتنبؤ بالرفض الحاد الذي أثبتته الخزعة بعد زرع الكلى [32].
وتعتمد معظم هذه النماذج على مستويات التعبير الجيني، إما جينات مشفرة للبروتين أو جينات غير مشفرة.ومع ذلك، يمكن أن يكون للجين نفسه قيم تعبير مختلفة في الجينومات المختلفة، وتنسيقات البيانات، وفي مرضى مختلفين، مما يؤدي إلى تقديرات غير مستقرة في النماذج التنبؤية.في هذه الدراسة، قمنا ببناء نموذج معقول مع زوجين من lncRNAs، بشكل مستقل عن قيم التعبير الدقيقة.
في هذه الدراسة، حددنا irlncRNA لأول مرة من خلال تحليل الارتباط مع الجينات المرتبطة بالمناعة.قمنا بفحص 223 DEirlncRNAs عن طريق التهجين مع lncRNAs المعبر عنها تفاضليًا.ثانيًا، قمنا ببناء مصفوفة 0 أو 1 بناءً على طريقة الاقتران DEirlncRNA المنشورة [31].أجرينا بعد ذلك تحليلات الانحدار أحادي المتغير واللاسو لتحديد أزواج DEirlncRNA النذير وبناء نموذج خطر تنبؤي.قمنا أيضًا بتحليل العلاقة بين درجات المخاطر والخصائص السريرية لدى المرضى الذين يعانون من PAAD.لقد وجدنا أن نموذج المخاطر النذير الخاص بنا، كعامل إنذار مستقل لدى مرضى PAAD، يمكنه التمييز بشكل فعال بين المرضى ذوي الدرجة العالية والمرضى ذوي الدرجة المنخفضة والمرضى ذوي الدرجة العالية من المرضى ذوي الدرجة المنخفضة.بالإضافة إلى ذلك، كانت قيم AUC لمنحنى ROC لنموذج المخاطر النذير 0.905 للتنبؤ لمدة عام واحد، و0.942 للتنبؤ لمدة عامين، و0.966 للتنبؤ لمدة 3 سنوات.
أفاد الباحثون أن المرضى الذين لديهم تسلل أعلى لخلايا CD8 + T كانوا أكثر حساسية لعلاج ICI [33].قد تكون الزيادة في محتوى الخلايا السامة للخلايا وخلايا CD56 NK وخلايا NK وخلايا CD8 + T في البيئة الدقيقة المناعية للورم أحد أسباب التأثير القمعي للورم [34].أظهرت الدراسات السابقة أن المستويات الأعلى من CD4(+) T وCD8(+) T المتسللة للورم ارتبطت بشكل كبير مع البقاء على قيد الحياة لفترة أطول [35].يؤدي ضعف تسلل خلايا CD8 T، وانخفاض حمل المستضدات الجديدة، والبيئة الدقيقة للورم المثبطة للمناعة إلى عدم الاستجابة للعلاج بالـ ICI [36].لقد وجدنا أن درجة الخطر كانت مرتبطة سلبًا بخلايا CD8+ T والخلايا NK، مما يشير إلى أن المرضى الذين لديهم درجات عالية من المخاطر قد لا يكونون مناسبين لعلاج ICI ولديهم تشخيص أسوأ.
CD161 هو علامة على الخلايا القاتلة الطبيعية (NK).تتوسط الخلايا التائية CD8 + CD161 + CAR المعززة في فعالية مضادات الأورام في الجسم الحي في نماذج طعم أجنبي للسرطان الغدي الأقنوي البنكرياسي HER2 + [37].تستهدف مثبطات نقاط التفتيش المناعية البروتين المرتبط بالخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا 4 (CTLA-4) وبروتين موت الخلايا المبرمج 1 (PD-1) / مسارات ليجند موت الخلية المبرمج 1 (PD-L1) ولها إمكانات كبيرة في العديد من المجالات.يكون التعبير عن CTLA-4 وCD161 (KLRB1) أقل في المجموعات المعرضة للخطر، مما يشير أيضًا إلى أن المرضى الذين لديهم درجات عالية الخطورة قد لا يكونون مؤهلين للحصول على علاج ICI.[38]
للعثور على خيارات علاجية مناسبة للمرضى المعرضين لمخاطر عالية، قمنا بتحليل العديد من الأدوية المضادة للسرطان ووجدنا أن باكليتاكسيل، وسورافينيب، وإرلوتينيب، والتي تستخدم على نطاق واسع في المرضى الذين يعانون من PAAD، قد تكون مناسبة للمرضى المعرضين لمخاطر عالية مع PAAD.[33].وجد تشانغ وآخرون أن الطفرات في أي مسار استجابة لتلف الحمض النووي (DDR) يمكن أن تؤدي إلى سوء التشخيص لدى مرضى سرطان البروستاتا [39].أظهرت تجربة Olaparib المستمرة لسرطان البنكرياس (POLO) أن علاج المداومة باستخدام olaparib يطيل البقاء على قيد الحياة دون تقدم المرض مقارنةً بالعلاج الوهمي بعد العلاج الكيميائي القائم على البلاتين في الخط الأول في المرضى الذين يعانون من سرطان غدي قنوي البنكرياس وطفرات BRCA1/2 الجرثومية [40].وهذا يوفر تفاؤلًا كبيرًا بأن نتائج العلاج ستتحسن بشكل ملحوظ في هذه المجموعة الفرعية من المرضى.في هذه الدراسة، كانت قيمة IC50 لـ AZD.2281 (olaparib) أعلى في المجموعة عالية الخطورة، مما يشير إلى أن مرضى PAAD في المجموعة عالية الخطورة قد يكونون مقاومين للعلاج بـ AZD.2281.
تنتج نماذج التنبؤ في هذه الدراسة نتائج تنبؤية جيدة، ولكنها تعتمد على التنبؤات التحليلية.إن كيفية تأكيد هذه النتائج بالبيانات السريرية هو سؤال مهم.أصبح التصوير بالموجات فوق الصوتية باستخدام الإبرة الدقيقة بالمنظار (EUS-FNA) وسيلة لا غنى عنها لتشخيص آفات البنكرياس الصلبة وخارج البنكرياس بحساسية 85% ونوعية 98% [41].يعتمد ظهور إبر الخزعة بالإبرة الدقيقة (EUS-FNB) بشكل أساسي على المزايا المتصورة على FNA، مثل دقة التشخيص الأعلى، والحصول على عينات تحافظ على البنية النسيجية، وبالتالي توليد أنسجة مناعية مهمة لتشخيصات معينة.تلطيخ خاص [42].أكدت مراجعة منهجية للأدبيات أن إبر FNB (خاصة 22G) تظهر أعلى كفاءة في حصاد الأنسجة من كتل البنكرياس [43].من الناحية السريرية، هناك عدد قليل فقط من المرضى مؤهلون لإجراء جراحة جذرية، ومعظم المرضى لديهم أورام غير قابلة للجراحة في وقت التشخيص الأولي.في الممارسة السريرية، نسبة صغيرة فقط من المرضى مناسبة لإجراء عملية جراحية جذرية لأن معظم المرضى لديهم أورام غير قابلة للجراحة في وقت التشخيص الأولي.بعد التأكيد المرضي بواسطة EUS-FNB وطرق أخرى، عادة ما يتم اختيار العلاج غير الجراحي الموحد مثل العلاج الكيميائي.برنامجنا البحثي اللاحق هو اختبار النموذج النذير لهذه الدراسة في الأفواج الجراحية وغير الجراحية من خلال تحليل بأثر رجعي.
بشكل عام، أنشأت دراستنا نموذجًا جديدًا للمخاطر النذير يعتمد على irlncRNA المقترن، والذي أظهر قيمة تشخيصية واعدة في المرضى الذين يعانون من سرطان البنكرياس.قد يساعد نموذج المخاطر النذير الخاص بنا في التمييز بين المرضى الذين يعانون من PAAD والمناسبين للعلاج الطبي.
مجموعات البيانات المستخدمة والمحللة في الدراسة الحالية متاحة من المؤلف المقابل بناءً على طلب معقول.
Sui Wen، Gong X، Zhuang Y. الدور الوسيط للكفاءة الذاتية في التنظيم العاطفي للمشاعر السلبية أثناء جائحة كوفيد-19: دراسة مقطعية.Int J Ment Health Nurs [مقال صحفي].2021 06/01/2021;30(3):759–71.
سوي ون، غونغ إكس، تشياو إكس، تشانغ إل، تشنغ جيه، دونغ جيه، وآخرون.آراء أفراد الأسرة حول اتخاذ القرارات البديلة في وحدات العناية المركزة: مراجعة منهجية.INT J NURS STUD [مقال في مجلة؛مراجعة].2023 01/01/2023;137:104391.
فنسنت A، هيرمان J، شوليش R، هروبان RH، جوجينز M. سرطان البنكرياس.لانسيت.[مقال صحفي؛دعم البحوث، المعاهد الوطنية للصحة، خارج أسوار؛دعم الأبحاث، الحكومة خارج الولايات المتحدة؛مراجعة].2011 08/13/2011;378(9791):607–20.
Ilic M، Ilic I. وبائيات سرطان البنكرياس.المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي.[مقال في المجلة، مراجعة].2016 28/11/2016;22(44):9694-705.
Liu X، Chen B، Chen J، Sun S. رسم بياني جديد متعلق بـ tp53 للتنبؤ بالبقاء الإجمالي في المرضى الذين يعانون من سرطان البنكرياس.سرطان BMC [مقال صحفي].2021 31-03-2021;21(1):335.
Xian X، Zhu X، Chen Y، Huang B، Xiang W. تأثير العلاج الذي يركز على المحلول على التعب المرتبط بالسرطان لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم الذين يتلقون العلاج الكيميائي: تجربة عشوائية محكومة.ممرضة السرطان.[مقال صحفي؛تجربة عشوائية محكومة؛الدراسة مدعومة من قبل حكومة خارج الولايات المتحدة].2022 05/01/2022;45(3):E663–73.
تشانغ تشينغ، تشنغ ون، لو واي، شان إل، شو دونغ، بان واي، وآخرون.تتنبأ مستويات المستضد السرطاني المضغي (CEA) بعد العملية الجراحية بالنتائج بعد استئصال سرطان القولون والمستقيم لدى المرضى الذين لديهم مستويات CEA طبيعية قبل الجراحة.مركز أبحاث السرطان الانتقالية.[مقال صحفي].2020 01.01.2020;9(1):111–8.
هونغ ون، ليانغ لي، قو يو، تشي زي، تشيو هوا، يانغ إكس، وآخرون.تولد lncRNAs المرتبطة بالمناعة توقيعات جديدة وتتنبأ بالمشهد المناعي لسرطان الكبد البشري.مول ثير الأحماض النووية [مقال صحفي].2020 2020-12-04;22:937 – 47.
Toffey RJ، Zhu Y.، Schulich RD العلاج المناعي لسرطان البنكرياس: الحواجز والاختراقات.آن جراح الجهاز الهضمي [مقال في المجلة؛مراجعة].2018 07/01/2018;2(4):274–81.
Hull R، Mbita Z، Dlamini Z. RNAs الطويلة غير المشفرة (LncRNAs)، وعلم جينوم الورم الفيروسي وأحداث الربط الشاذة: الآثار العلاجية.AM J CANCER RES [مقال صحفي؛مراجعة].2021 01/20/2021;11(3):866–83.
Wang J، Chen P، Zhang Y، Ding J، Yang Y، Li H. 11-تحديد توقيعات lncRNA المرتبطة بتشخيص سرطان بطانة الرحم.منجزات العلم [مقال في مجلة].2021 2021-01-01;104(1):311977089.
جيانغ إس، رين إتش، ليو إس، لو زي، شو إيه، تشين إس، وآخرون.تحليل شامل للجينات النذير البروتينية المرتبطة بالحمض النووي الريبي (RNA) والمرشحين للأدوية في سرطان الخلايا الكلوية الحليمي.pregen.[مقال صحفي].2021 01/20/2021;12:627508.
لي إكس، تشن جي، يو كيو، هوانغ إكس، ليو زي، وانغ إكس، وآخرون.تتنبأ خصائص الحمض النووي الريبي (RNA) الطويل غير المشفر المرتبط بالبلعمة الذاتية بتشخيص سرطان الثدي.pregen.[مقال صحفي].2021 01/20/2021;12:569318.
Zhou M، Zhang Z، Zhao X، Bao S، Cheng L، Sun J. توقيع lncRNA الستة المرتبط بالمناعة يحسن التشخيص في ورم أرومي دبقي متعدد الأشكال.MOL علم الأعصاب.[مقال صحفي].2018 01.05.2018;55(5):3684–97.
وو بي، وانغ كيو، فاي جي، باو واي، وانغ إكس، سونغ زي، وآخرون.توقيع ثلاثي lncRNA جديد يتنبأ ببقاء المرضى المصابين بسرطان البنكرياسممثلو اونكول.[مقال صحفي].2018 12/01/2018;40(6):3427–37.
Luo C، Lin K، Hu C، Zhu X، Zhu J، Zhu Z. LINC01094 يعزز تطور سرطان البنكرياس من خلال تنظيم تعبير LIN28B ومسار PI3K / AKT من خلال miR-577 الإسفنجي.علاجات مول – الأحماض النووية.2021;26:523–35.
لين جي، تشاي إكس، زو إس، شو زي، تشانغ جي، جيانغ إل، وآخرون.ردود الفعل الإيجابية بين lncRNA FLVCR1-AS1 و KLF10 قد تمنع تطور سرطان البنكرياس من خلال مسار PTEN / AKT.J EXP Clin Cancer Res.2021;40(1).
Zhou X، Liu X، Zeng X، Wu D، Liu L. تحديد ثلاثة عشر جينًا تتنبأ بالبقاء الإجمالي في سرطان خلايا الكبد.ممثل Biosci [مقال صحفي].2021 04/09/2021.
وقت النشر: 22 سبتمبر 2023