يعاني أستاذ جامعي روسي في أواخر السبعينيات من عمره من ورم نقوي متعدد متقدم. بعد خضوعه لعلاجات متعددة وتكرارين لعملية زرع خلايا ذاتية، علم بالعلاج المتطور المضاد للسرطان CAR-T في الصين، فسافر إلى الصين لتلقي هذا العلاج، وغادر المستشفى بنجاح بعد 13 يومًا من إعادة الحقن. وفي آخر متابعة طبية، لاحظ الطبيب شفاءً تامًا في نتائج فحوصاته.
يُعدّ العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR-T)، أو العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية، إنجازًا هامًا في مجال العلاج المناعي الخلوي المُخصّص للسرطان. تتضمن هذه العملية جمع الخلايا التائية من المريض، ثم إجراء تعديلات هندسية وراثية عليها في المختبر لتعزيز قدرتها على التعرّف على الخلايا السرطانية بشكلٍ دقيق. بعد ذلك، تُعاد هذه الخلايا التائية المُعدّلة (أي خلايا CAR-T) إلى المريض.
KQ-2003 هو منتج علاجي للخلايا التائية CAR يستهدف BCMA/CD19 بشكل مزدوج، ويستخدم أحدث بنية CAR متوازية لتعزيز نشاط الخلية واستمراريتها، كما أن بنية CAR المزدوجة تخفف من التهرب من المستضد في العلاج أحادي الهدف.
تهدف دراسة استباقية بدأها الباحث (NCT04714827) في الصين إلى تقييم سلامة وتحمل وفعالية خلايا CAR-T KQ-2003 الأولية لدى المرضى المصابين بالورم النخاعي المتعدد المتكرر/المقاوم للعلاج (RRMM)، وخاصة أولئك الذين يعانون من مرض خارج النخاع (EMD).
طريقة
تُجري هذه الدراسة الاستباقية متعددة المراكز، مفتوحة التصميم، لتحديد الجرعة المثلى، وتُجرى على مرضى مصابين بالورم النخاعي المتعدد المقاوم للعلاج أو الناكس، والذين تلقوا خط علاج واحد على الأقل سابقًا، بما في ذلك مثبطات البروتيازوم، والأدوية المعدلة للمناعة، و/أو مضادات CD38. تلقى المرضى علاجًا لتثبيط الخلايا اللمفاوية باستخدام فلودارابين (30 ملغم/م²/يوم) وسيكلوفوسفاميد (300 ملغم/م²/يوم) في الأيام من -5 إلى -3، ثم حقنة وريدية واحدة من خلايا CAR-T KQ-2003 (في اليوم 0) بثلاثة مستويات جرعات (DL) بناءً على تصميم 3+3 القياسي: DL1، DL2، أو DL3 (1.0، 2.0، أو 3.0×10⁶ خلية CAR+/كغم). كان الهدف هو تقييم السلامة، والتحمل، والفعالية الأولية، وخصائص الحركية الدوائية/الديناميكية الدوائية، وتحديد الجرعة القصوى المسموح بها (MTD)، والسمية المحددة للجرعة (DLT). تم تقييم الاستجابة الدموية وفقًا لمعايير المجموعة الدولية للورم النخاعي المتعدد (IMWG)، وتم تقييم الحد الأدنى من المرض المتبقي (MRD) باستخدام تقنية التدفق الخلوي من الجيل الجديد (NGF). أما تقييم المرض خارج الظهارة (EMD) فقد تم وفقًا لمعايير تحسين مقترح استجابة التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET).
نتائج
حتى تاريخ 25 يوليو 2024، وهو التاريخ السريري النهائي، تلقى 23 مريضًا (52.2% ذكور؛ متوسط العمر 64 عامًا (المدى 52-77)) مصابين بالورم النخاعي المتعدد المقاوم للعلاج أو الناكس، العلاج بـ KQ-2003 (3 في المرحلة الأولى، و11 في المرحلة الثانية، و9 في المرحلة الثالثة). بلغ متوسط مدة المتابعة 13.7 شهرًا (المدى 2.1-35.2 شهرًا). تلقى المرضى متوسط 5 خطوط علاجية سابقة (المدى 2-11 خطًا). كان 91.3% (21/23) منهم مقاومين للعلاج الثلاثي، و26.1% (6/23) مقاومين للعلاج الخماسي. كان لدى 65.2% (15/23) منهم نمط وراثي خلوي عالي الخطورة/عالي الخطورة للغاية.
كان لدى 60.9% (14/23) من المرضى مرض EMD عند خط الأساس، بما في ذلك 7 حالات خارج النخاع العظمي خارج العظم (EM-E)، و5 حالات خارج النخاع العظمي المرتبطة بالعظم (EM-B)، ومريضين مصابين بكليهما.
في مجموعة EMD، لم يكن لدى 5 مرضى (5/14، 35.7٪) أي مؤشرات دموية قابلة للقياس، وتم تقييم الاستجابة بواسطة PET-CT.
بلغ معدل الاستجابة الدموية الكلية 100% (18/18)، مع معدل استجابة كاملة/استجابة كاملة صارمة (sCR/CR) بنسبة 88.9% (16/18)، ومعدل استجابة جزئية جيدة جدًا (VGPR) بنسبة 11.1% (2/18). وكان متوسط الوقت اللازم للاستجابة الأولى 1.2 شهر (عدد المرضى = 18، النطاق 0.6-3.1؛ 22.2% ≤ 1.0 شهر)، ومتوسط الوقت اللازم للاستجابة الكاملة/الاستجابة الكاملة الصارمة 2.7 شهر (عدد المرضى = 16، النطاق 0.6-9.1؛ 50% ≤ 3.0 شهر). من بين 19 مريضًا قابلًا للتقييم من حيث الحد الأدنى من المرض المتبقي (MRD)، كانت جميع نتائجهم سلبية (10-5)، وبلغ معدل سلبية MRD بعد 6 أشهر و12 شهرًا 80% (8/10) و100% (3/3) على التوالي.
بلغ معدل الاستجابة الموضوعية (ORR) في التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) لمرضى داء البلازما خارج النخاع العظمي 85.7% (12/14)، وشمل ذلك استجابة أيضية كاملة (CMR) بنسبة 64.3% (9/14)، واستجابة أيضية جزئية (PMR) بنسبة 21.4% (3/14)، ومرضًا أيضيًا مستقرًا (SMD) بنسبة 14.3% (2/14). وقد شهد 64.3% (9/14) و50.0% (7/14) من مرضى داء البلازما خارج النخاع العظمي انخفاضًا في حجم أورام البلازما في الأنسجة الرخوة بنسبة تزيد عن 50% وأكثر من 75% على التوالي. أما في المرضى الخمسة المصابين بداء البلازما خارج النخاع العظمي الذين لم تظهر لديهم مؤشرات دموية قابلة للقياس، فقد بلغ معدل الاستجابة الموضوعية في التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني 80% (4/5) (استجابة أيضية كاملة في حالتين، واستجابة أيضية جزئية في حالتين، ومرض أيضي مستقر في حالة واحدة).
لم يتم الوصول إلى متوسط مدة الاستجابة. بلغت معدلات البقاء على قيد الحياة الخالية من التطور لمدة 6 أشهر 86.5% (73.4-100) ومعدلات البقاء على قيد الحياة الإجمالية 86.2% (72.8-100) على التوالي، بينما بلغت معدلات البقاء على قيد الحياة الخالية من التطور لمدة 12 شهرًا 75.3% (58.4-97.0) ومعدلات البقاء على قيد الحياة الإجمالية 86.2% (72.8-100) على التوالي. لم يتم الوصول إلى متوسط البقاء على قيد الحياة الخالية من التطور ومعدل البقاء على قيد الحياة الإجمالية.
وقد حدثت 4 وفيات إجمالاً، بما في ذلك حالتان أثناء الدراسة وتم تقييمهما على أنهما مرتبطتان بالعلاج (كلاهما التهاب رئوي حاد)، وحالتا وفاة بسبب مرض باركنسون.
لوحظت متلازمة إطلاق السيتوكينات (CRS) ومتلازمة اعتلال الأعصاب المرتبط بالعلاج المناعي (ICANS) على التوالي في 21 من أصل 23 حالة (91.3%، الدرجة 3/4، 4.3%) و5 من أصل 23 حالة (21.7%، الدرجة 3/4، 8.7%). كان متوسط الوقت لبدء متلازمة إطلاق السيتوكينات 5 أيام (المدى 1-9 أيام) بمتوسط مدة 4 أيام (المدى 1-15 يومًا). أما متوسط الوقت لبدء متلازمة اعتلال الأعصاب المرتبط بالعلاج المناعي فكان 10 أيام (المدى 8-23 يومًا) بمتوسط مدة 3 أيام (المدى 1-9 أيام). لم تُسجّل أي حالات سمية محددة للجرعة.
أظهر تحليل عدد نسخ الخلايا التائية CAR+ باستخدام KQ-2003 أن متوسط زمن الوصول إلى ذروة التعبير (Tmax) كان 14.0، 11.5، و9.0 أيام في مجموعات DL1، DL2، وDL3 على التوالي. وبلغ متوسط تركيز الخلايا التائية CAR+ في الدم المحيطي 140.6، 168.2، و83.9 نسخة/ميكروغرام من الحمض النووي، مع استمرار طويل الأمد. ومن بين المرضى الذين خضعوا للمتابعة لمدة 6 و12 شهرًا، وُجدت خلايا تائية CAR+ قابلة للكشف في الدم المحيطي لدى 66.7% (10/15) و62.5% (5/8) على التوالي.
الاستنتاجات
أظهر العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR-T) الذي يستهدف مستضدات BCMA وCD19 معًا، KQ-2003، استجابة مبكرة وعميقة ومستدامة في حالات الورم النخاعي المتعدد المقاوم للعلاج، مع مستوى أمان مقبول. والأهم من ذلك، أنه أظهر فعالية واعدة في علاج المرضى المصابين بالورم النخاعي المتعدد خارج الظهارة، بما في ذلك حالات الورم النخاعي المتعدد خارج الظهارة المستعصية سريريًا، مما يستدعي إجراء المزيد من الدراسات.
تُجرى حاليًا العديد من التجارب السريرية الأخرى لعلاج CAR-T في الصين، وهي تبحث عن مرضى. للاستشارة بشأن الأدوية والتقنيات الجديدة، يُرجى التواصل مع القسم الدولي في مستشفى بكين الجنوبي للأورام.
رقم الهاتف: 4008803716
بريد إلكتروني:myimmnet@163.com
مراجع
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
تاريخ النشر: 26 نوفمبر 2024